施秉银教授谈诺奖：免疫学研究将是生命科学的重要方向

　　2025年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家玛丽・布伦科、弗瑞德・拉姆斯德尔与日本科学家坂口志文，以表彰他们在“外周免疫耐受”机制上的突破性发现。三位科学家揭示了调节性T细胞作为免疫系统“调解员”的核心作用，以及Foxp3基因为其发育调控“总开关”的分子机制，彻底改变了人类对免疫稳态的认知。“这一发现解释了多数人不患自身免疫病的根本原因”，诺贝尔委员会主席欧莱・卡珀如此评价。

　　当诺奖聚焦这一免疫学核心命题时，西安交通大学第一附属医院施秉银教授倍感振奋：“我们团队近30年深耕的方向，与诺奖聚焦的外周免疫耐受研究高度契合，是同一科学命题下的不同实践探索。实际上，免疫学过去已经在很多领域发挥了非常重要的作用，比方说在肿瘤的CAR-T治疗等领域，已经显示出了巨大的作用，而这次诺奖对免疫耐受机制的明确，更是为整个领域的临床转化按下了‘加速键’。”

　　在接受采访时，施秉银教授结合团队三十余年的研究成果，从诺奖意义解读、研究历程回顾、免疫耐受机制科普、临床应用拓展及科研布局建议等多方面，深入阐述了外周免疫耐受领域的现状与未来，为公众揭开自身免疫病预防研究的神秘面纱。

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　　诺奖破局：外周免疫耐受机制

　　照亮医学研究新方向，填补认知空白

　　谈及诺奖颁发的意义，施秉银教授从免疫学发展脉络出发，深入剖析了这一成果的突破性价值。他指出，此次获奖成果核心在于明确了调节性T细胞的关键作用，以及Foxp3基因调控这一分子机制，“这不仅填补了免疫学领域对‘免疫系统如何区分自我与异己’的认知空白，更为自身免疫病防治、器官移植等临床领域提供了精准靶点”。

　　从医学科学研究的角度来看，这一发现之所以能获得诺奖认可，关键在于它为理解免疫相关疾病的发病根源提供了全新视角。施秉银教授进一步解释：“调节性T细胞就像免疫系统的‘刹车系统’，而Foxp3基因则是控制刹车的‘总开关’。当Foxp3基因功能异常，调节性T细胞活性不足时，免疫系统会错误攻击自身组织，引发甲亢、类风湿关节炎等自身免疫病;反之，若能精准调控这一机制，就能让免疫系统‘守好边界’，避免过度反应带来的伤害。”

　　他强调，诺奖的突破让学界对免疫耐受的理解从“现象观察”深入到“分子机制”层面。在此之前，研究人员虽发现免疫系统存在“不攻击自身”的现象，但始终未明确背后的核心调控通路。而此次诺奖成果构建起“Foxp3基因—调节性T 细胞—外周免疫耐受”的完整逻辑链条，为后续针对性研发药物、疫苗及治疗方案提供了坚实的理论基础，“这对整个医学研究而言，是从‘知其然’到‘知其所以然’的跨越，推动免疫学研究从基础探索迈向精准临床应用的新阶段”。

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　　科研共振：三十载深耕

　　从实验室到临床，每一步都凝聚坚守

　　早在诺奖成果揭晓前，施秉银教授团队已在该领域持续攻坚30年，从基础实验到动物模型构建，再到疫苗研发，每一步都走得扎实而坚定。

　　研究的起点要追溯到1996年，当时施秉银教授获得国家自然科学基金青年项目支持，开启了甲亢自身抗原促甲状腺激素受体(TSHR)的研究。彼时，自身免疫病预防研究在国内尚处于起步阶段，缺乏成熟的技术体系和参考案例，团队只能“摸着石头过河”。经过无数次实验摸索，团队先后成功克隆纯化TSHR及TSHRA亚单位，为后续研究打下关键基础。

　　动物模型构建是研究过程中的重要难关。2006年，团队克服技术瓶颈，在国内首次成功制备小鼠Graves甲亢模型，通过反复实验证实，在新生期诱导免疫耐受可有效阻断小鼠成年后甲亢的发生。但小鼠与人类存在物种差异，要验证这一机制在灵长类动物中的有效性，难度大幅提升。2013年，团队成员伍丽萍副教授带领研究小组，前往中国科学院昆明动物研究所开展恒河猴研究。由于恒河猴饲养周期长、实验操作难度大、数据采集要求高，这项研究一做就是6年。期间，团队成员克服环境适应、实验方案调整等多重挑战，最终在2019年成功构建国际首个恒河猴Graves甲亢模型。

　　“我们2000年就创新提出了‘新生期诱导免疫耐受预防自身免疫病’的新理论，2007年初步验证通过抗原诱导免疫耐受可预防Graves病，2011年在国际著名杂志《内分泌学》(Endocrinology)发表了‘在鼠新生期利用表达TSHR亚单位的腺病毒诱导免疫耐受预防Graves病’一文，首次以科学严谨的实验结果，向国际学界展示了新生期诱导免疫耐受预防Graves病的可行性。”施秉银教授回忆道，每一个成果的背后，都是团队成员日复一日的坚守，“基础研究需要‘坐冷板凳’，我们在恒河猴研究期间，团队成员经常住在研究所，每天观察猴子的生理状态、记录实验数据，遇到问题及时调整方案，正是这种精益求精的态度，才让我们突破了一个又一个难关”。

　　在抗原制备与纯化环节，团队同样付出了大量心血。2010年，团队完成TSH 受体胞外段克隆及真核表达工作;2011年，攻克酵母TSH受体蛋白的表达和纯化难题;2020年，又成功实现昆虫TSH受体蛋白的表达和纯化。这些关键技术的突破，为甲亢预防性疫苗的研发提供了核心原料支撑。2022年，团队正式启动预防Graves甲亢的“甲亢疫苗”研发，经过两年多的努力，目前疫苗已进入中试阶段，前期动物实验、生产工艺优化等工作已基本完成，近期将向国家药监局提交报批申请。

　　“这款疫苗针对有甲亢家族史的高危人群，上市后能从源头降低发病风险，这是国际上首款利用外周免疫耐受机制预防自身免疫病的疫苗，有望开创甲亢防治的‘预防时代’。” 施秉银教授言语中充满期待，“我们团队30年的坚持，就是希望能把基础研究成果转化为实实在在的防治手段，让更多人免受甲亢等自身免疫病的困扰”。

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　　机制科普：通俗解读“免疫耐受”，

　　揭开自身免疫病发病与预防的关键逻辑

　　“免疫耐受是一个科学术语，很多人可能觉得陌生，其实用通俗的话来讲，就是我们的免疫系统对接触到的一些物质不产生免疫排斥，这就叫做免疫耐受。” 施秉银教授用生活化的语言，为公众科普这一核心概念。

　　他进一步解释，我们身体的免疫系统拥有非常完善的“识别与防御体系”。正常情况下，它对自身所有组织都保持着免疫耐受状态，不会发起攻击;但当外界物质进入体内时，免疫系统会将其判定为“外来异物”，进而启动免疫排斥反应，保护身体免受侵害。“简单来说，免疫系统‘不排斥自己人’，就是免疫耐受的核心表现。”

　　而甲亢等自身免疫病的发生，恰恰是免疫耐受机制被打破的结果。施秉银教授以甲亢为例，详细阐述了其中的逻辑：“引起甲亢自身免疫反应的抗原，在免疫系统发育过程中可能是一种‘隐蔽抗原’，就像被‘藏起来’一样，没有机会与免疫系统接触，导致免疫系统未能对其建立耐受。等到后天成年后，如果甲状腺组织因外伤、炎症等原因出现破坏，这些‘隐蔽抗原’就会释放出来。此时，免疫系统会将其误认为‘外来异物’，发起免疫攻击，进而引发甲状腺功能异常，导致甲亢发病。”

　　基于这一机制，团队提出了“新生期诱导免疫耐受”的预防思路。施秉银教授解释道：“我们现在诱导免疫耐受，会选择在免疫系统还没有完全成熟之前进行，也就是新生期——出生后马上诱导免疫耐受。因为这个阶段免疫系统尚未完全定型，可塑性强，此时让它接触相关抗原，就能成功建立起免疫耐受记忆;可一旦成年，免疫系统发育成熟，再去诱导的话，这些抗原就会被判定为‘外来物质’，进而引发免疫排斥，无法达到预防效果。这就是我们选择在新生期开展免疫耐受诱导的关键原因，也是免疫系统免疫耐受的基本规律。”

　　他强调，每一个免疫过程，都有相应的免疫细胞、细胞因子在协同发挥作用。在免疫耐受机制中，调节性T细胞就是核心“执行者”，“它就像免疫系统的‘调节器’，诱导后调节性T细胞数量增多，就能更好地抑制过度免疫反应，实现免疫耐受;如果调节性T细胞数量减少或功能异常，免疫耐受的效果就会大打折扣，自身免疫病的发病风险也会随之升高”。

　　而T细胞发生这些变化最主要的分子机制，就是Foxp3基因。施秉银教授指出：“这次诺奖获奖的最主要原因，就是明确了T细胞发挥作用的关键在于这个分子，也就是说，免疫耐受的机制是由Foxp3主导的。我们团队的研究也证实，通过调控Foxp3基因的表达，能影响调节性T细胞的活性，进而实现对免疫耐受状态的干预，这与诺奖成果的核心逻辑完全一致。”

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　　临床拓展：从甲亢到多疾病防控

　　免疫耐受技术潜力广阔

　　随着对免疫耐受机制研究的不断深入，其临床应用范围也在持续拓展。施秉银教授介绍，目前团队的研究成果已在甲亢预防领域取得阶段性突破，而未来，这一技术还将应用于更多自身免疫病及医疗场景。

　　在自身免疫病预防方面，甲亢只是团队研究的“起点”。施秉银教授表示：“甲亢是自身免疫性疾病中的一种，而自身免疫性疾病还有很多，包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等等，这些疾病都存在相似的免疫失衡机制，理论上都可以通过诱导免疫耐受的方式进行预防。”

　　目前，团队已启动类风湿关节炎疫苗的研发规划。“类风湿关节炎也是一种非常严重的自身免疫性疾病，患者会出现关节疼痛、畸形等症状，严重影响生活质量，对人类健康危害特别大。”施秉银教授说，团队已针对类风湿关节炎的致病抗原开展基础研究，初步制定了疫苗研发方案，“我们希望第二款疫苗能在不久的将来诞生，为类风湿关节炎患者带来预防新选择”。

　　除了这两种疾病，团队还将目光投向了一型糖尿病。施秉银教授解释：“糖尿病中的一型糖尿病也是典型的自身免疫性疾病，它的发病机制与甲亢类似，都是免疫系统错误攻击自身内分泌器官导致的。未来，我们的方法也可以用于一型糖尿病的预防，目前相关的基础研究已在筹备中。”

　　在器官移植领域，免疫耐受技术同样具有巨大潜力。施秉银教授指出，当前器官移植术后，患者需要长期服用强效免疫抑制剂来抑制排斥反应，未来如果能通过靶向Foxp3基因或调节性T细胞，诱导机体对移植器官产生天然免疫耐受，就能减少免疫抑制剂的使用，大幅提升移植成功率，降低并发症发生率，改善患者的长期预后。

　　对于团队的远期规划，施秉银教授有着清晰的目标：“我们最远期的打算是，未来针对所有自身免疫性疾病，都能有这样好的预防手段来预防它们，构建起覆盖全谱系自身免疫病的预防体系，让更多人远离这类疾病的困扰。”

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　　科研布局：基础研究是临床突破的“源头活水”

　　需长期投入与坚守

　　作为临床与科研并重的专家，施秉银教授深知基础研究的重要性。他在采访中多次强调，基础研究是医学进步的 “源头活水”，只有做好基础研究，才能为临床转化提供坚实支撑。

　　“我们团队虽在医院，以临床工作为主，但最近30年实际上做了很多基础研究。像在恒河猴的研究方面，我们在昆明的中国科学院动物所做了将近6年的研究，期间经历了无数次实验失败，最终才得出来一个非常好的结果。” 施秉银教授以团队的亲身经历为例，阐述基础研究的艰辛与价值，“基础研究不像临床诊疗那样能快速看到效果，它需要长时间的积累和投入，可能几年甚至十几年都看不到明显进展，但正是这些看似‘默默无闻’的研究，才能为后续的临床突破奠定基础”。

　　从医院科研发展角度，施秉银教授认为，未来免疫学研究需做好三方面重点布局：

　　一是加大基础研究投入：包括人才与经费投入。一方面，培养更多懂基础研究、了解临床需求的复合型人才，打造高水平研究团队;另一方面，保障基础研究长期经费支持，让科研人员能静下心开展研究，无需过度担忧经费问题。

　　二是坚持“临床问题导向”：让基础研究与临床需求紧密结合。“我们团队能取得成果，关键在于始终围绕临床未解决的问题展开——看到甲亢患者缺乏有效预防手段，就聚焦甲亢免疫耐受预防研究;发现类风湿关节炎危害大，就启动相关疫苗研发。这种‘临床-基础-临床’的闭环，是科研赋能健康的有效路径。”

　　三是建立完善科研协作机制：免疫学研究涉及分子生物学、细胞生物学、临床医学等多学科，单靠一个团队难有突破。医院应搭建跨学科协作平台，推动不同科室、领域科研人员合作，同时加强与高校、科研院所的交流，整合优势资源形成研究合力。

　　施秉银教授感慨道：“基础研究需要坐‘冷板凳’，需要耐得住寂寞、经得起挫折。我们花了30年才走到今天，期间遇到过很多困难，但从来没有想过放弃。因为我们知道，每一次实验、每一个数据，都在为最终的临床转化积累力量。”

　　他表示，诺奖的认可让外周免疫耐受领域迎来了发展机遇，“中国团队的研究成果已在该领域占据重要位置，未来我们将继续深耕，一方面加快甲亢疫苗的临床转化进程，让成果尽早惠及患者;另一方面，拓展研究范围，推动更多自身免疫病预防技术的研发。同时，也希望能带动更多科研人员投身免疫学基础研究，为我国医学事业的发展贡献力量，让基础研究成果真正转化为守护民众健康的临床力量”。

编辑：齐少恒