袁祖贻教授团队在罕见高胆固醇血症基因治疗领域取得临床重大突破

　　近日，西安交通大学第一附属医院袁祖贻、吴岳、折剑青教授团队联合苏州诺洁贝生物技术有限公司，在纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH) 基因治疗领域取得全球突破性临床成果。双方联合研发的基因治疗药物 NGGT006 临床试验取得关键性疗效数据，相关研究成果正式发表于《自然・医学》(Nature Medicine)。这一成果标志着我国在罕见遗传性心血管疾病基因治疗领域，正式跻身国际前沿行列。

　　纯合子家族性高胆固醇血症是一种凶险的严重遗传性代谢疾病，发病根源为基因缺陷导致肝脏丧失正常清除低密度脂蛋白胆固醇(俗称“坏胆固醇”)的能力。这类患者体内的低密度脂蛋白胆固醇水平可达健康人群的4至9倍，若得不到有效干预，多数患者会在35岁前诱发严重心血管事件，甚至突发猝死，临床治疗难度极大。目前，临床主流降脂药物疗效有限，肝移植则面临肝源紧张、手术风险高、术后需终身服用免疫抑制剂等诸多难题，全球范围内始终缺乏根治性治疗手段，大量患者深陷治疗困境。

　　吕毅院长

　　据了解，本次研发的NGGT006是一款基于重组腺相关病毒(AAV8)载体开发的创新基因治疗药物。该药物通过单次静脉输注，将功能正常的人源低密度脂蛋白受体基因递送至患者肝细胞，从发病根源上修复肝脏代谢功能，恢复机体清除“坏胆固醇”的能力。研发团队创新性采用嗜肝性载体、肝特异性启动子、密码子优化等多项技术策略，在提升靶点蛋白表达效率的同时，全面保障用药安全。

　　袁祖贻教授

　　袁祖贻教授介绍，本次临床试验采用剂量递增研究设计，共纳入3例存在低密度脂蛋白受体基因突变的纯合子家族性高胆固醇血症患者，临床疗效数据十分亮眼。其中，接受高剂量单次静脉给药的患者疗效实现跨越式突破：治疗前，患者低密度脂蛋白胆固醇高达11.17mmol/L，治疗后降至0.26mmol/L，降幅超96%;总胆固醇由12.53mmol/L 降至2.53mmol/L，脂蛋白(a)从666mg/L 降至13mg/L。截至52周随访终点，患者各项血脂指标保持稳定，目前已完全停用所有降脂类合并用药，血脂水平持续控制在临床指南推荐的目标范围内。

　　对比不同剂量组疗效可见：低剂量组未显现明显降脂效果;中剂量组血脂最大降幅为33.29%，但疗效在32周后逐步衰减;高剂量组优势则尤为突出，患者给药第2周，低密度脂蛋白胆固醇降幅便突破50%，自第6周起，降幅持续稳定在90%以上，长效作用显著。

　　袁祖贻教授科研团队

　　临床前动物实验与人体安全性评价结果，充分验证了这款药物的可靠性。在纯合子家族性高胆固醇血症模型小鼠、金黄地鼠实验中，NGGT006 单次给药后，可实现低密度脂蛋白胆固醇58%至90%的降幅，疗效可持续36周，实验中还观察到主动脉粥样硬化斑块明显减少。恒河猴毒理学试验结果显示，所有实验动物均顺利存活至研究终点，仅出现一过性、可逆转的转氨酶指标波动，未发生严重毒性反应。

　　在本次人体临床试验中，所有入组患者整体耐受情况良好，未出现剂量限制性毒性及治疗相关严重不良事件。仅部分受试者出现一过性、无症状的1-2级转氨酶升高，经规范干预后指标恢复正常;其余轻微不良反应均自行缓解或对症治愈，药物安全性表现符合预期。

　　相较于传统治疗方案，NGGT006具备颠覆性优势。现有他汀类药物、PCSK9抑制剂等降脂手段，疗效高度依赖患者自身残存的低密度脂蛋白受体活性，对纯合子患者作用微弱;肝移植手术则受肝源短缺、手术风险、术后长期排异反应等问题制约。而NGGT006实现了单次给药、长效控脂、病因根治三大突破：单次输注即可实现超90%的血脂降幅，且在52周随访期内疗效稳定，为该疾病的治疗开辟了全新路径。

　　据悉，本项研究是全球首个完整披露临床前及人体临床试验数据、正式进入临床阶段的纯合子家族性高胆固醇血症基因治疗药物研究。该研究首次证实，单次AAV基因治疗可有效修复纯合子家族性高胆固醇血症患者的肝脏血脂代谢功能，实现长期、显著的降脂效果。这一成果不仅填补了全球相关领域的技术空白，也为广大罕见病患者带来了全新的治疗希望。

　　下一步，西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授团队将持续开展多中心、大样本临床试验，延长随访周期，进一步验证 NGGT006 的长期疗效与远期安全性。同时，团队将持续优化药物给药剂量与免疫抑制方案，降低免疫反应风险，全力推动这款原创基因治疗药物早日应用于临床，惠及更多罕见病患者。

　　华商全媒体记者 袁毛毛

编辑：齐少恒