西安市第三医院联合培养博士生在精神分裂症研究中取得新进展

　　精神分裂症是一类严重的精神疾病，主要特征为精神与行为分裂、情感和认知异常。

　　　在一般人群中，精神分裂症的终生致病风险率约为1%。该疾病是由遗传、环境因素共同作用而产生的复杂性疾病，是由多个基因与环境因素共同作用的结果，其发病过程中存在基因-基因，基因-环境之间复杂的相互作用。因此，对于精神分裂症的易感基因，研究它们在特定信号通路中的富集状态、在基因网络调控中的作用，以及DNA甲基化等表观调控机制，将为阐明精神分裂症的分子网络调控机制提供理论依据，具有重要的科学意义和临床应用价值。

　　近期，西安市第三医院与西安交通大学基础医学院联合培养博士生聂发毅在精神分裂症的分子机制研究中取得新的进展。

　　揭示TNIK在精神分裂症中的表观调控机制

　　表观调控中的DNA甲基化可直接调控基因表达，研究发现甲基化异常与多种人类疾病密切相关。近年来，全基因组甲基化关联研究（methylome-wide association studies, MWAS）已经被用于鉴定精神分裂症中基因组的差异甲基化座位。既往精神分裂症甲基化的研究结果存在较强的人群异质性，因此，课题组率先在中国西北地区汉族人群的精神分裂症患者中进行了MWAS研究，建立了精神分裂症患者与对照组的DNA甲基化差异谱，并鉴定出异常甲基化的精神分裂症易感基因TNIK。TNIK是一种来自Ste20激酶家族的丝氨酸/苏氨酸激酶。在大脑中的表达相对丰富，在小鼠大脑纹状体和大脑皮层中，TNIK被定位在树突棘中，特别是在突触的侧边缘附近。课题组进一步分析了TNIK的甲基化修饰情况以及其上游调控机制。结果发现TNIK上游的cg21413905位点所在TSS200区域具有启动子活性，并受到转录因子NRF1的直接调控。上述发现支持表观调控机制在精神分裂症的发生中扮演了重要作用。

　　研究论文“Methylome-wide association study of first-episode schizophrenia reveals a hypermethylated CpG site in the promoter region of the TNIK susceptibility gene”已在线发表于期刊《Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry》(JCR Clinical Neurology Q1)。（论文链接：https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2020.110081）

　　发现早期生长反应基因3 (EGR3)在精神分裂症中新的分子作用机制

　　研究显示转录因子EGR3在多个人群中与精神分裂症显著关联，而在体实验发现Egr3-/-小鼠表现出类似精神分裂症症状的行为学异常。前期课题组的研究同样支持EGR3是精神分裂症的重要易感基因。本项研究中，课题组运用DNA重组、人基因表达谱芯片、生物信息学分析、染色质免疫共沉淀和神经母瘤细胞分化模型等技术方法发现EGR3参与调节Reelin信号通路，并直接结合到RELN的启动子区域，从而激活RELN的表达。同时，EGR3的过表达抑制了神经元分化过程中神经突的生长，该现象可通过敲除RELN部分逆转。此外，在患有精神分裂症的受试者外周血和尸脑组织中，EGR3和RELN的表达均异常且显示正相关。上述发现表明：EGR3是精神分裂症易感基因RELN的转录调节因子，并可通过RELN调节神经突的生长从而参与到疾病的发生过程中。

　　研究论文“Schizophrenia risk candidate EGR3 is a novel transcriptional regulator of RELN and regulates neurite outgrowth via the Reelin signal pathway in vitro”已在线发表于期刊《Journal of Neurochemistry》(JCR Neurosciences Q2)。（论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.15225）

　　上述两项研究中聂发毅均担任论文第一作者，西安市第三医院副院长、西安交通大学博士生导师马捷教授担任通讯作者。吉林大学基础医学院陈鹏教授和西安市红会医院张蕊副研究员分别担任共同通讯作者。

　　西安市第三医院医学研究中心为论文第二完成单位和通讯作者单位。课题研究工作得到了西安市第三医院科研基金项目的资助。

编辑：拓泽渊